I "missili guidati" che prendono di mira le cellule tumorali aprono una nuova strada per combattere il cancro

Se più di mezzo secolo fa la scienza guardava con fiducia al potenziale della chemioterapia per combattere il cancro; o quindici anni fa gli oncologi facevano lo stesso con la nuova immunoterapia , che potenziava le difese del sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali; ora i riflettori si sono puntati su un trattamento innovativo che sta ottenendo risultati promettenti: le combinazioni di farmaci immunoconiugati (ADC), trattamenti che funzionano come un cavallo di Troia, trasportando la chemioterapia nelle cellule tumorali per distruggerle. Il Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), il principale incontro europeo per la ricerca clinica sul cancro, tenutosi questa settimana a Berlino, ha dato impulso a una nuova generazione di questi missili di precisione con la presentazione di studi che ne dimostrano il potenziale in diversi tipi di tumore al seno e in vari stadi, non solo in quelli metastatici.

Questi cavalli di Troia sono formati da un anticorpo che prende di mira una sorta di antenna sulla superficie delle cellule tumorali. Queste molecole trasportano un carico chemioterapico nascosto e, una volta raggiunto il bersaglio, si legano a quei recettori e rilasciano l'intero farmaco nelle cellule tumorali per ucciderle selettivamente. "Gli ADC sono qui per restare. È una linea di ricerca convalidata ed è come un'autostrada lungo la quale possiamo continuare a progredire", osserva Aleix Prat, direttore del Centro Oncologico Integrale della Clinica Barcelona. Alla conferenza sono stati presentati anche studi che dimostrano il potenziale di questo approccio terapeutico anche per altri tumori, come il cancro ovarico, endometriale e pancreatico .

Nel carcinoma mammario, questi missili di precisione hanno rivoluzionato la prognosi dei tumori più aggressivi. Sono entrati a far parte dell'arsenale terapeutico più di un decennio fa, ma le nuove generazioni di questi farmaci stanno guadagnando sempre più terreno. Tre anni fa, ad esempio, la ricerca aveva già dimostrato che uno dei nuovi ADC, il trastuzumab-deruxtecan, aumentava il tasso di sopravvivenza delle donne con tumori HER2+ (questo sottogruppo rappresenta il 20% di tutti i tumori al seno) in stadio metastatico. E un nuovo studio presentato quest'anno all'ESMO e pubblicato contemporaneamente sul prestigioso New England Journal of Medicine (NEJM) ha anche dimostrato che un altro di questi nuovi missili di precisione, il sacituzumab govitecan, è più efficace della chemioterapia convenzionale nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo (il tipo più aggressivo, che colpisce il 15% delle pazienti) in stadio avanzato: la sopravvivenza prima della recidiva della malattia è stata di quasi 10 mesi nelle pazienti trattate con questo cavallo di Troia (in quelle trattate con la sola chemioterapia è stata di sette mesi).

Javier Cortés, direttore dell'International Breast Cancer Center di Barcellona e autore di questa ricerca, afferma che, con questo studio, la scienza conferma che quando compaiono metastasi del cancro al seno, quando le cellule maligne si sono diffuse in altre parti del corpo, questi farmaci si posizionano come prima opzione terapeutica. "Questo studio aggiunge un'ulteriore svolta e migliora la prognosi per queste pazienti. A poco a poco, stiamo facendo progressi lenti ma costanti. In questo congresso, gli immunoconiugati si sono posizionati come i più innovativi, i più promettenti e i più spettacolari", osserva il medico, che è anche direttore scientifico dell'Istituto di Oncologia IOB di Madrid.

Ma questa strategia terapeutica non è adatta solo agli stadi più avanzati del cancro. Anche nel tumore al seno, un altro studio presentato al congresso e pubblicato su Annals of Oncology ha dimostrato che nei pazienti con tumore HER2+ precoce ad alto rischio, che hanno maggiori probabilità di recidiva di malattia, la somministrazione dell'ADC trastuzumab-deruxtecan seguita dalla terapia standard prima dell'intervento chirurgico migliora la risposta patologica completa (PCR), ovvero l'assenza di cellule tumorali nella mammella e nei linfonodi al momento dell'intervento chirurgico dopo questo trattamento, un parametro chiave per ridurre il rischio di recidiva.

Santiago Escrivá de Romaní, oncologo del Breast Cancer Group dell'Istituto Oncologico Vall d'Hebron, ha partecipato a questa ricerca: "Abbiamo riscontrato un tasso di risposta patologica completa superiore dell'11% [quando si inseriscono gli ADC nel trattamento]". Il medico afferma che lo sviluppo dei cavalli di Troia rappresenta "una svolta" in oncologia: "Gli ADC stanno guadagnando terreno. Non ci permettono di escludere la chemioterapia, ma ci aiutano notevolmente a indirizzarla in modo più preciso alle cellule tumorali", aggiunge.

Riguardo a questa ricerca, Prat sostiene che in questi primi contesti, il potenziale terapeutico che si aspettano da questi cavalli di Troia significa che "possono curare più pazienti".

Un “nuovo capitolo” in oncologia

In una dichiarazione, la società scientifica europea ha affermato che, con il potenziale mostrato dagli ADC, l'oncologia è "sulla soglia di un nuovo capitolo", incentrato su "un targeting più intelligente, un intervento precoce e una comprensione biologica più approfondita dei tumori". La ricerca presentata al congresso, ha affermato, "segna l'ingresso ufficiale di una nuova generazione di farmaci nel campo curativo". "Si tratta di una strategia terapeutica con un enorme potenziale, che stiamo appena iniziando a scoprire, e che promette di ridurre i tassi di recidiva e migliorare la sopravvivenza in molteplici tipi di cancro nei prossimi anni", ha affermato Paolo Tarantino del Dana-Farber Cancer Institute e della Harvard Medical School nella stessa dichiarazione.

Il medico ha tuttavia avvertito che l'uso di questi farmaci presenta anche nuove sfide, come la tossicità e la necessità di definire il profilo del paziente che ne trarrà il massimo beneficio. Nello studio di Cortés, ad esempio, il 66% del braccio trattato con l'ADC ha manifestato effetti collaterali (anche il 62% del braccio di controllo), principalmente diarrea e riduzione delle difese immunitarie. "In generale, i cavalli di Troia producono una tossicità che, rispetto alla chemioterapia tradizionale, tende a essere leggermente inferiore", sottolinea Cortés.

Un altro ambito aperto è l'affinamento del profilo dei pazienti che ne trarranno beneficio. Nello studio condotto da questo medico spagnolo, circa il 50% dei pazienti coinvolti nella sperimentazione ha visto il proprio tumore ridursi; il 45% ha mantenuto il tumore (né in crescita né in riduzione) e il 5%, durante il primo follow-up, ha già visto un peggioramento, spiega Cortés. "La ricerca si sta ora concentrando sullo studio dei meccanismi di resistenza al cavallo di Troia . Potrebbe essere dovuto ad alterazioni nei recettori a cui gli anticorpi devono attaccarsi, oppure potrebbe esserci resistenza anche nei meccanismi di scissione e rilascio del carico chemioterapico che trasportano. In definitiva, questi trattamenti sono un modo elegante di somministrare la chemioterapia, e potrebbe anche essere che il tumore sia resistente alla chemioterapia", riflette l'oncologo.

Sfide in sospeso

Cortés sostiene inoltre che ci siano ancora molte altre questioni da indagare: ad esempio, come combinare tra loro diversi cavalli di Troia; o come adattare uno di questi missili di precisione ad altri farmaci, come l'immunoterapia. "Dobbiamo capire come ottimizzare questi cavalli di Troia: ci sono studi che studiano anticorpi in grado di legarsi a diversi recettori [sulle cellule tumorali], o come trasportare un carico di due chemioterapie diverse", sottolinea.

Pilar Barretina, responsabile dell'Oncologia Medica presso l'Istituto Catalano di Oncologia (ICO) di Girona, sottolinea che "si sta verificando un boom di farmaci [di questo tipo], che apre molte strade". "È una delle sfide più importanti che dobbiamo affrontare oggi. Stiamo assistendo a uno tsunami di ADC , ma dovremo vedere i risultati in termini di efficacia, tollerabilità e quali pazienti potranno trarne i maggiori benefici", aggiunge.

L'oncologa, che ha presentato al congresso uno studio sull'immunoterapia per il carcinoma endometriale avanzato, afferma che gli ADC sono stati utilizzati "in quasi tutti i tumori", ma ammette che la ricerca più avanzata riguarda il carcinoma mammario e polmonare. "Ma studi di fase I molto promettenti sono stati presentati anche sul carcinoma ovarico e dell'endometrio", aggiunge.

L'"autostrada" che, secondo Prat, gli ADC hanno aperto per combattere il cancro è destinata a essere lunga, soprattutto con le nuove generazioni di cavalli di Troia in fase di sperimentazione, sempre più precisi. In questa linea, l'oncologo della Clinica assicura: "Tecnologicamente, [questo missile di precisione] sarà in grado di rilasciare qualsiasi cosa. Finora, è stata la chemioterapia, ma si stanno già iniziando a sviluppare progetti di combinazione con l'immunoterapia o altre terapie". Ad esempio, aggiunge Cortés, la ricerca sui radioligandi sta iniziando a prendere piede. Si tratta di una sorta di cavallo di Troia che, al posto della chemioterapia, trasporta isotopi radioattivi nel suo carico utile per creare radiazioni selettive. "È estremamente potente. Ci sono già dati validi su alcuni tumori, come il cancro alla prostata", aggiunge.